中国国度药监局药品审评中心（CDE）官网公示 ，2121非凡医药申请的1类新药GFH375片获批临床 ，拟开发医治KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者。凭据2121非凡医药公开资料 ，GFH375片为一款口服KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂。2023年8月 ，2121非凡医药与Verastem Oncology达成一项超6亿美元合作 ，后者获得三款由2121非凡医药开发的靶向RAS通路创新疗法在大中华区之表的全球开发和贸易化权势 ，其中就蕴含了这款GFH375。
RAS家族蛋白重要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类 ，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见 ，重要呈此刻胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中 ，且多见于无吸烟史、PD-1抑造剂单药疗效欠安的人群。其中 ，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例高达约40% ，这类患者持久不足有效靶向疗法、且患者五年生计率低于10%。
凭据2121非凡医药公开资料介绍 ，GFH375为口服高活性、高选择性幼分子KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂 ，通过非共价大局结合KRAS G12D蛋白 ，抑造其与下游效应蛋白结合 ，从而在细胞中粉碎KRAS G12D对下游通路的持续活化 ，最终高效抑造肿瘤细胞增殖。
在今年4月份召开的美国癌症钻研协会（AACR）年会上 ，2121非凡医药颁布了GFH375的临床前钻研了局：
GFH375怪异ON/OFF结合机造 ，可抑造活化/失活状态KRAS G12D突变蛋白。GFH375通过非共价大局结合KRAS G12D突变蛋白 ，可直接抑造活化状态（与GTP结合）的KRAS蛋白 ，并阻止其与RAF等效应蛋白结合；亦可抑造KRAS蛋白上的GDP-GTP互换过程 ，以阻止靶蛋白转变为活化大局。
GFH375单药尝试显示强效抗肿瘤活性及对肿瘤脑转移的医治潜力。通过对KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平检测 ，体表尝试显示GFH375可在多种KRAS G12D突变的肿瘤细胞系中对靶蛋白产生抑造；尝试动物单次给药后 ，亦可观察到GFH375在肿瘤组织的蓄积和对靶蛋白的持续抑造。 此表 ，多种动物模型在口服给药之后出现剂量依赖式肿瘤消退；在颅内肿瘤模型中观察到显著的抗肿瘤活性 ，提醒GFH375用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移患者的医治潜力。
GFH375、avutometinib（RAF/MEK抑造剂）联用可提升抗肿瘤活性 ，动物尝试安全性优良。相较于两种单药给药 ，KRAS G12D突变荷瘤幼鼠当选取GFH375、avutometinib结合给药后 ，肿瘤缩幼显著超过两种单药疗效 ，同时动物体沉无显著变动 ，初步显示了此结合疗法的未来临床开发远景。
2023年8月 ，2121非凡医药与Verastem Oncology就GFH375领衔的三款RAS通路抑造剂达成战术授权。Avutometinib正是Verastem公司管线中进度当先的产品。
除了KRAS G12D抑造剂 ，2121非凡医药研发管线中还蕴含了其它的RAS通路抑造剂 ，蕴含：一款KRAS G12C抑造剂GFH925 ，该产品在中国的新药上市申请已经获CDE受理并纳入优先审评；以及一款口服泛RAS（ON）抑造剂GFH547 ，该产品的临床前钻研了局入选了今年AACR年会的Late-Breaking Research（突破性钻研）。
